背景&目的：
免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫性疾病。ITP的發(fā)病機制與抗原提呈細胞的免疫耐受缺陷及抗原提呈細胞與T細胞的相互作用有關。巨噬細胞在不同的環(huán)境刺激下可分化為促炎M1或抗炎M2表型，具有不同的免疫功能。本研究旨在探討大劑量地塞米松（HD-DXM）和全反式維甲酸（ATRA）對ITP患者的M1/M2失衡的修復作用。
方法：
本研究分三步進行：ITP患者的巨噬細胞極化，HD-DXM或ATRA的體外作用，以及HD-DXM或ATRA對巨噬細胞極化作用的體內(nèi)研究。
納入31例初治ITP患者和31例糖皮質激素耐藥的ITP患者，以及25名健康對照組。31例初治ITP患者連續(xù)4天每天服用HD-DXM 40 mg，31例激素治療抵抗的ITP患者每天服用兩次ATRA 10 mg+強的松15-30 mg（根據(jù)個體差異）。HD-DXM治療2周后評估初始療效。ATRA聯(lián)合強的松治療12周后評估ATRA的作用。
結果：
1.與健康對照組相比，ITP患者誘導的M1和M2巨噬細胞均有刺激T細胞增殖的作用。HD-DXM或ATRA處理的M1和M2巨噬細胞均顯著抑制CD4+T細胞增殖，同時也抑制CD8+T細胞的分裂。
圖1.CD4+和CD8+T細胞增殖的分裂指數(shù)
2.HD-DXM和ATRA在M1和M2極化過程中調(diào)節(jié)細胞因子的分泌，均降低了M1和M2巨噬細胞中IL-12p70和TNF-α的生成，增加了IL-10的生成。
圖2.細胞因子分泌水平
3.HD-DXM或ATRA均能改善ITP患者M2巨噬細胞誘導Tr1細胞生成的能力。
圖3.Tr1細胞的擴增百分數(shù)
4.ATRA治療12周后，應答患者M1和M2巨噬細胞CD86、CD80和CCR7的表達降低，CD209的表達升高（圖4A-F）。此外，ITP患者在ATRA治療12周后誘導的巨噬細胞成功抑制了CD4+T細胞的增殖（圖4G）。ATRA通過減少M1標記物的表達和增加M2標記物的表達來糾正不平衡。
圖4.（A-F）ATRA治療前后CD86、CD80、CCR7、CD163、CD206和CD209的平均熒光強度（G）CD4+T細胞增殖分裂指數(shù)
5.采用ATRA聯(lián)合潑尼松治療糖皮質激素耐藥的ITP患者31例。20例（64.5%）患者總體應答，其中6例（19.4%）完全應答。中位隨訪時間為11.5個月（0.5-27個月），隨訪結束，5例復發(fā)，15例仍處于緩解期。
結論：
巨噬細胞在適應性免疫和先天性免疫中都發(fā)揮了重要作用。在不同的環(huán)境刺激下，巨噬細胞分化為典型激活的M1或交替激活的M2表型，具有多種功能。M1巨噬細胞具有促炎作用，而M2巨噬細胞具有免疫抑制作用。M2巨噬細胞的免疫抑制作用是通過增加IL-10的產(chǎn)生，抑制IL-12和TNF-α的分泌，進而影響T細胞的分化和功能。該研究證實巨噬細胞可以直接破壞ITP患者的血小板。ITP患者巨噬細胞的吞噬能力高于健康對照組。HD-DXM或ATRA治療可使巨噬細胞極化向優(yōu)勢M2表型轉移，有利于免疫耐受。對于先前常規(guī)治療無效的患者，ATRA+強的松治療反應良好。
綜上所述，ITP患者巨噬細胞的極化失衡，可以通過治療藥物如HD-DXM和ATRA進行糾正。本研究揭示了ITP發(fā)病的新機制，為ITP的治療提供了新的選擇。
參考文獻：
Q Feng，J Peng，etal.High-dose Dexamethasone or All-Trans-Retinoic Acid Restores the Balance of Macrophages Towards M2 in Immune Thrombocytopenia.J Thromb Haemost.2017 Sep;15(9):1845-1858.
關鍵信息
1.該項研究指出以下哪個藥物具有糾正巨噬細胞極化失衡的作用（）
A 全反式維甲酸 B 強的松 C 長春新堿 D 柔紅霉素
2.該項研究使用以下哪個方案治療激素治療抵抗的ITP患者（）
A. ATRA+達那唑 B.ATRA+地塞米松
C.ATRA+利妥昔單抗 D.ATRA+強的松
3.該項研究中治療激素治療抵抗的ITP患者的總體應答率為（ ）
A.64.5% B.55% C.46.5% D.38%
答案
1.A 2.D 3.A
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