原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是一種以血小板減少為特征的血液系統(tǒng)疾病。慢性ITP患者常存在疾病或治療相關(guān)的并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)高。這些患者常用的治療方案有免疫抑制劑和TPO受體激動(dòng)劑等，但免疫抑制劑效果并不理想。全反式維 甲酸(ATRA)是一種誘導(dǎo)分化劑，同時(shí)也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的發(fā) 育和功能。研究者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，探討ATRA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成人慢性ITP的療效，并探討其可能的作用機(jī)制。
該研究納入35例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和/或脾切除術(shù)治療失敗的慢性ITP患者，這些患者患病時(shí)間均大于1年，因血小板計(jì)數(shù)過低或存在出血癥狀而需要進(jìn)一步治療。
治療方案為ATRA(山東良福制藥有限公司)10mg tid聯(lián)用強(qiáng)的松10mg bid，平均治療時(shí)間為3個(gè)月(范圍：2-6月)，在治療前和治療后1個(gè)月采集患者外周血，探討ATRA免疫調(diào)節(jié)治療慢性ITP的療效，并評(píng)價(jià)Th1、Th2、Th17、Treg等T細(xì)胞亞群的變化。
表1.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)
療效標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)完成4周治療的患者評(píng)估對(duì)其治療的反應(yīng)，療效判斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。
研究結(jié)果：應(yīng)答率、血小板計(jì)數(shù)變化
35例患者中，完全應(yīng)答率為28.6%(10例)，總體應(yīng)答率為54.3%(19例)，19例有應(yīng)答的患者治療前后血小板計(jì)數(shù)分別 為(34±13×109/L)和(106±29×109/L)(見圖1)，平均隨訪時(shí)間為14±7個(gè)月(范圍3-20月)，僅有2例患者復(fù)發(fā)，其余17 例患者(49%)在最后一次隨訪時(shí)仍處于緩解期。
圖1.有應(yīng)答患者和無應(yīng)答患者的血小板變化
有應(yīng)答患者和無應(yīng)答患者
治療30天和180天血小板計(jì)數(shù)比較P＜0.05
Treg細(xì)胞百分比
與健康對(duì)照組相比，慢性ITP患者Treg細(xì)胞百分比顯著降低(6.4%±1.6%vs.8.1%±1.5%，P＜0.05)(見圖2.)而ATRA治療可顯著提高有應(yīng)答患者Treg細(xì)胞百分比(6.1%±1.6% vs. 7.6%±2.1%, P＜0.05)(見圖3.)
圖3.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)有應(yīng)答患者治療前后Treg細(xì)胞
Foxp3
通過RT-PCR檢測(cè)T細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，治療前慢性ITP患者的Foxp3表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組( P<0.05)(見圖4.)，經(jīng)ATRA治療后，有應(yīng)答患者的Foxp3表達(dá)水平顯著增加(P<0.05)(見圖5.)
圖4.治療前Foxp3的表達(dá)
圖5.有應(yīng)答患者治療前后Foxp3的表達(dá)
總結(jié)
該研究證實(shí)ATRA治療可以顯著提高ITP患者Treg細(xì)胞百分比，提示ATRA主要是通過調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞水平發(fā)揮治療效果，對(duì)于常規(guī)治療失敗的慢性ITP患者，ATRA可以作為新型的免疫調(diào)節(jié)劑發(fā)揮治療效果。此外，該研究還使用小劑量糖皮質(zhì)激素預(yù)防出血，而ATRA與糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制不同，兩者聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同作用。
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