近日，中科院生化與細(xì)胞研究所胡榮貴課題組在Cell Research雜志上在線發(fā)表了題為“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的研究成果，該研究闡明了泛素連接酶UBE3A過(guò)度激活引起自閉癥譜系障礙疾病發(fā)生的具體分子機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)了潛在的治療靶點(diǎn)。并且在小鼠自閉癥模型中發(fā)現(xiàn)，口服安全劑量的維甲酸能夠顯著的緩解模型小鼠的一系列自閉癥特征行為，這為針對(duì)某些自閉癥亞型的臨床干預(yù)提供了非常有希望的分子靶標(biāo)。
自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorders ，ASDs），簡(jiǎn)稱(chēng)“自閉癥”，又名“孤獨(dú)癥”，其核心癥狀表現(xiàn)為社會(huì)性交流和溝通的障礙，重復(fù)刻板行為，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。近年自閉癥發(fā)病率呈急劇上升趨勢(shì)，發(fā)病率約為1%；我國(guó)目前自閉癥患者已超過(guò)1000萬(wàn)，其中0-14歲的患兒超過(guò)200萬(wàn)。在自閉癥病人中，染色體15q11-q13拷貝數(shù)擴(kuò)增（CNV）的先證者占比1-3%；因而導(dǎo)致的泛素連接酶UBE3A的過(guò)表達(dá)是自閉癥發(fā)生的重要因素之一。然而，盡管目前已知有多種泛素連接酶UBE3A的底物蛋白被鑒定，并且其中有少數(shù)底物與ASD具有潛在的關(guān)聯(lián)，但是對(duì)于篩選新的與ASD發(fā)生有直接關(guān)聯(lián)性的UBE3A底物蛋白仍然具有十分重要的意義。
在這項(xiàng)研究中，胡榮貴課題組研究人員在篩選鑒定泛素連接酶UBE3A底物蛋白的過(guò)程中意外的發(fā)現(xiàn)了UBE3A通過(guò)泛素化ALDH1A2 蛋白（維生素A轉(zhuǎn)化成維甲酸過(guò)程中最重要的酶類(lèi)）并抑制其維甲酸合成的催化活性，提示了維甲酸水平的降低可能參與了自閉癥的發(fā)生。
隨后在小鼠自閉癥模型中發(fā)現(xiàn)，口服安全劑量的維甲酸確實(shí)能夠顯著的緩解模型小鼠的一系列自閉癥特征行為，這為針對(duì)某些自閉癥亞型的臨床干預(yù)提供了非常有希望的分子靶標(biāo)。
工作模型： 在自閉癥疾病中，泛素連接酶UBE3A的過(guò)度激活引發(fā)底物ALDH1A家族蛋白的過(guò)量泛素化，從而負(fù)調(diào)控其維甲酸合成活性，干擾RA的神經(jīng)生物學(xué)功能。
同時(shí)作者還發(fā)現(xiàn)ALDH1A的抑制劑（同時(shí)也是戒酒類(lèi)藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠在小鼠中引發(fā)自閉癥的特征行為。這一發(fā)現(xiàn)提醒目前在臨床中被批準(zhǔn)認(rèn)為能安全用于妊娠期和哺乳期的藥物有可能會(huì)增加胎兒患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)。
據(jù)悉，該研究是在胡榮貴研究員的指導(dǎo)下完成，由中科院上海生化細(xì)胞所博士后徐星星，博士生李傳銀、高曉博等完成。本研究中的自閉癥患者的臨床樣本和遺傳信息由中南大學(xué)夏昆、郭輝教授提供。同時(shí)也得到上海生化細(xì)胞所林其誰(shuí)院士、阮康成、高大明研究員，中科院神經(jīng)所徐華泰、熊志奇、仇子龍、余翔研究員，上海精神衛(wèi)生中心崔東紅教授以及威斯康辛醫(yī)學(xué)院梅玲教授的大力支持。
原始出處：
Xu X, Li C1,, Gao X, et al.Excessive UBE3A dosage impairs retinoic acid signaling and synaptic plasticity in autism spectrum disorders.Cell Res. 2017 Oct 27. doi: 10.1038/cr.2017.132. [Epub ahead of print]
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